【BioArt】澳门皇冠赌场赵萌组等合作发现巨核细胞调控造血干细胞新机制

发布人:田聪 发布日期:2018-07-30

造血干细胞(HSC)的静息期对其干性维持和损伤修复意义重大,并且骨髓微环境对HSC静息期维持有关键调控作用【1,2】。之前报道发现,骨内膜、血管、间充质干细胞【3,4】、Schwann神经细胞【5】以及巨核细胞【6,7】均在HSC静息期维持中发挥了重要作用。然而,骨髓微环境实现HSC静息期调控过程中众多微环境细胞间的相互关系还不清楚。比如:各种微环境细胞是各自维持了一种功能特异的HSC亚群还是HSC会在各种不同的微环境细胞间随机分布、自由穿梭?以及各种微环境细胞间是独立发挥作用还是会协同作用共同实现对HSC的调控?这些问题也是HSC微环境研究领域各种争论的起源和焦点。

 

4月19日, 澳门皇冠赌场赵萌教授、蒋琳加研究员和美国密苏里大学康迅雷教授、西南医学中心ChengCheng Zhang教授合作在Journal of Experimental Medicine 杂志发表了题为“SHP-1 regulates hematopoietic stem cell quiescence by coordinating TGFβ signaling”的论文。在这项最新的研究中,合作团队深入剖析了骨髓微环境调控HSC静息期维持的细胞和分子机制。

 

赵萌教授之前发现巨核细胞可以通过分泌TGFβ信号维持HSC的静息期【7】,之后康迅雷教授发现含有ITIM结构域的LAIR1受体调控白血病发病,并提示其下游的磷酸酶SHP-1可能参与了白血病干细胞的维持【8】。此合作工作发现HSC表面的TGFβ受体(TβRI)也含有ITIM结构域并于SHP-1相互作用,并进一步通过体内功能实验发现SHP-1是TGFβ信号通路下游调控HSC静息期维持的关键分子。然而更有意思的是,研究团队发现pSHP-1+HSC更倾向于定位在巨核细胞周围。这个发现阐明了骨髓微环境调控HSC异质性的分子机制,也就是巨核细胞周围有局部的高TGFβ信号并且维持了一群pSHP-1阳性并处于静息期的HSC亚群。同时,近期爱因斯坦医学院Paul Frenette教授刚刚报道VWF阳性的造血干细胞定位于巨核细胞周围,并受巨核细胞微环境所调控【9】。值得一提的是,早在2014年Paul Frenette课题组和linheng Li课题组(赵萌教授为第一作者)同时报道了巨核细胞对HSC的调控作用【6,7】。现在又先后揭示骨髓中巨核细胞微环境调控HSC异质性的分子标记和调控机制。

 

同时巨核细胞虽然产生绝大部分骨髓TGFβ1,但他们均处在一种前体形式(latent form),如需发挥作用需要被转化成活化态(active form)。实现这种转化的是骨髓中的Schwann神经细胞【5】。因此,研究团队又进一步深入研究了巨核细胞和Schwann神经细胞之间的定位关系。经过数学统计模型发现,骨髓中巨核细胞和Schwann神经细胞具有非常紧密的相关性,并且HSC更倾向于定位在巨核细胞和Schwann神经细胞相交叉的位置。这第一次证明了骨髓微环境不同细胞之间协同调控HSC机制的存在,并希望以此为切入点为解决HSC微环境领域的争议提供新的视角。

 

 

赵萌,第12批青年千人计划入选者,澳门皇冠赌场,教授,博导。博士师从上海交通大学医学院陈国强院士,博后导师为华人干细胞专家Linheng Li教授,长期致力于造血干细胞骨髓微环境研究,在Nature、Nature Medicine、Cell Stem Cell、Blood、JEM等学术期刊发表论文20 余篇。先后获得基金委面上项目、重大研究计划(培育项目)、科技部干细胞重点专项课题、广东省珠江人才创新团队支持、澳门皇冠赌场青年教师重点培育等项目资助。

 

参考文献:

1    Morrison, S. J. & Scadden, D. T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature 505, 327-334, doi:10.1038/nature12984 (2014).

2    Mendelson, A. & Frenette, P. S. Hematopoietic stem cell niche maintenance during homeostasis and regeneration. Nat Med 20, 833-846, doi:10.1038/nm.3647 (2014).

3    Acar, M. et al. Deep imaging of bone marrow shows non-dividing stem cells are mainly perisinusoidal. Nature 526, 126-130, doi:10.1038/nature15250 (2015).

4    Kunisaki, Y. et al. Arteriolar niches maintain haematopoietic stem cell quiescence. Nature, doi:10.1038/nature12612 (2013).

5    Yamazaki, S. et al. Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche. Cell 147, 1146-1158, doi:10.1016/j.cell.2011.09.053 (2011).

6    Bruns, I. et al. Megakaryocytes regulate hematopoietic stem cell quiescence through CXCL4 secretion. Nat Med 20, 1315-1320, doi:10.1038/nm.3707 (2014).

7    Zhao, M. et al. Megakaryocytes maintain homeostatic quiescence and promote post-injury regeneration of hematopoietic stem cells. Nat Med 20, 1321-1326, doi:10.1038/nm.3706 (2014).

8    Kang, X. et al. The ITIM-containing receptor LAIR1 is essential for acute myeloid leukaemia development. Nature cell biology 17, 665-677, doi:10.1038/ncb3158 (2015).

9    Pinho, S. et al. Lineage-Biased Hematopoietic Stem Cells Are Regulated by Distinct Niches. Dev Cell 44, 634-641 e634, doi:10.1016/j.devcel.2018.01.016 (2018).

 

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